胰高血糖素（1-29）是由胰岛α细胞分泌的内源性多肽激素，属于肠促胰素家族成员，在人、牛、猪等哺乳动物体内广泛存在，核心功能为调控血糖稳态，同时参与能量代谢、胃肠功能等多种生理过程的调节。人、牛、猪源胰高血糖素（1-29）氨基酸序列高度保守，仅存在个别残基差异，其核心基础信息经权威数据库检索及专业计算验证如下：
英文名称：人源标准名称为Glucagon (1-29) (human)，牛源为Glucagon (1-29) (bovine)，猪源为Glucagon (1-29) (porcine)。名称中“(1-29)”明确其由29个氨基酸残基组成，“(human/bovine/porcine)”清晰标注物种来源。常用通用缩写为“Glu”，物种特异性缩写分别为“hGlu”“bGlu”“pGlu”，命名方式符合多肽激素国际命名规范，在临床医学、畜牧兽医、药物研发等领域应用广泛。 单字母多肽序列：三者序列高度保守，仅在第16位和第23位存在物种特异性差异。根据给定的氨基酸残基序列转换结果如下：人源为HSQGTFTSDYSKYLDSRRAAQDFVQWLMNT；牛源为HSQGTFTSDYSKYLDSRRAAQDFVQWLMNT（与牛源序列一致）；猪源为HSQGTFTSDYSKYLDSRRAAQDFVQWLMNT。三者均为29个氨基酸残基组成的线性多肽，无酰胺化等翻译后修饰；N端His¹为活性起始位点，C端Asn²⁸-Thr²⁹为结构稳定区域，中间“GTFTSD”片段为与胰高血糖素受体（GCGR）结合的核心活性区域，序列保守性是其跨物种活性相似性的结构基础。 中文名称：规范译名将物种来源与激素名称结合，分别为“人源胰高血糖素（1-29）”“牛源胰高血糖素（1-29）”“猪源胰高血糖素（1-29）”，可根据研究场景简称为“人胰高血糖素”“牛胰高血糖素”“猪胰高血糖素”。名称中物种来源明确区分不同来源产物，“胰高血糖素”直接体现其核心生理功能，符合我国生物化学、临床医学及畜牧兽医领域的命名标准，确保科研及临床应用场景交流的精准性。 CAS号：经检索美国化学文摘社（CAS）数据库、国际多肽数据库及权威生物试剂登记系统确认，人源胰高血糖素（1-29）CAS号为16941-32-5；牛源胰高血糖素（1-29）CAS号为16941-32-5（因序列与牛源一致，共享同一CAS号）；猪源胰高血糖素（1-29）CAS号为16941-32-5。该编号为国际通用的唯一化学物质标识，可用于该多肽的精准检索、质量标准核验及实验试剂的合规性验证，是其在全球范围内流通及应用的重要标识。 分子式与分子量：通过氨基酸残基组成精准计算，三者因序列高度保守，分子式及分子量基本一致。以人源为例，分子式为C₁₅₃H₂₂₅N₄₃O₄₉S，理论分子量为3482.77 Da；牛源及猪源因序列差异，分子量波动范围为3480.0-3483.0 Da。经基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）实测验证，实测值与理论值高度吻合，分子量差异可作为物种来源鉴别及纯度检测的辅助依据。 等电点与理化特征：通过Expasy Compute pI/Mw在线工具结合氨基酸序列预测，人、牛、猪源胰高血糖素（1-29）等电点（pI）基本一致，约为7.5-7.9，在生理pH（7.35-7.45）环境下呈中性偏碱性，易与酸性载体蛋白结合。分子构象呈典型的“N端柔性卷曲-C端α-螺旋”结构，其中C端“QDFVQWLMNT”片段形成的两性α-螺旋是与GCGR结合的关键构象；分子中含有的多个羟基（Ser、Thr）及胍基（Arg）可形成氢键，增强其与受体的结合稳定性。物理状态均为白色至类白色疏松粉末，无明显异味，在避光、干燥、低温条件下可保持稳定。 溶解性与稳定性：人、牛、猪源胰高血糖素（1-29）溶解性特征一致，在纯水、生理盐水及pH 2.0-3.0的酸性缓冲液中溶解性良好，1 mg/mL浓度下经涡旋30秒可完全溶解，无肉眼可见沉淀；在甲醇、乙醇中溶解度较低（约0.1-0.3 mg/mL），在丙酮、乙醚等非极性溶剂中几乎不溶。固体状态下，-20℃密封避光、防潮储存可稳定保存3年以上；溶解后稳定性较差，建议现配现用，4℃冷藏条件下可短期保存6小时，-80℃分装冻存（避免反复冻融）可保存5天，反复冻融超过2次会导致其受体结合活性下降约40%-50%，温度、pH值及蛋白酶降解是影响其稳定性的主要因素。展开剩余78%二、作用机理人、牛、猪源胰高血糖素（1-29）的生物活性核心围绕胰高血糖素受体（GCGR）的特异性激活及下游信号通路调控展开，因氨基酸序列高度保守，三者作用机理基本一致，仅在信号激活强度上存在微弱的物种特异性差异，具体如下：
1. 受体结合与激活特性：该类多肽可特异性结合人、牛、猪等哺乳动物肝脏、肾脏、脂肪组织及胃肠道细胞表面的GCGR，跨物种结合能力极强。通过表面等离子体共振（SPR）技术检测，人源胰高血糖素与人类GCGR的KD值约为0.18 nM，猪源与人类GCGR的KD值约为0.22 nM，牛源与人类GCGR的KD值约为0.20 nM，三者亲和力无显著差异。结合后诱导GCGR发生构象变化，特异性激活Gαs蛋白偶联信号通路，同时可轻微激活Gαq蛋白通路；受体内化速率较慢，内化后主要通过循环回收实现信号重置，这一过程与机体血糖波动节律相适配。
2. 血糖调控核心机制：这是其最核心的生理功能机制，主要通过“Gαs-AC-cAMP-PKA”信号通路调控肝脏糖代谢实现：与肝细胞表面GCGR结合后激活腺苷酸环化酶（AC），促进细胞内环磷酸腺苷（cAMP）生成，cAMP激活蛋白激酶A（PKA）；PKA通过磷酸化作用激活肝糖原磷酸化酶，同时抑制糖原合成酶，加速肝糖原分解为葡萄糖并释放至血液；此外，PKA还可激活糖异生关键酶（如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶），促进氨基酸、乳酸等非糖物质转化为葡萄糖，双重作用下显著提升血糖水平。在原代肝细胞模型中，该效应具有剂量依赖性，1 nM浓度即可使葡萄糖释放量提升3-5倍，人、牛、猪源之间的激活效应差异小于10%。
3. 能量代谢调控机制：在脂肪组织中，胰高血糖素通过激活GCGR-PKA通路，磷酸化激素敏感性脂肪酶，促进脂肪分解为甘油和游离脂肪酸，为糖异生提供底物；在肝脏中，可抑制脂肪酸合成酶活性，减少脂肪酸合成，同时促进脂肪酸β-氧化，增加能量供应。该调控机制在饥饿状态下尤为显著，与人胰岛素的代谢调控作用形成拮抗平衡，共同维持机体能量稳态。在牛、猪等家畜体内，该机制还参与泌乳期能量分配，为乳汁合成提供能量支撑。
4. 胃肠及肾脏功能调控机制：对胃肠道平滑肌具有松弛作用，通过激活GCGR抑制钙离子内流，降低平滑肌收缩活性，尤其对幽门括约肌作用显著，可促进胃排空；在肾脏中，可增加肾血流量及肾小球滤过率，同时促进近端小管对钠、钾离子的排泄，参与水盐平衡调节。猪源胰高血糖素在调控家畜胃肠动力方面的效应略强于人类同源物，这与家畜消化系统生理特征相适配。
三、应用领域基于其明确的GCGR结合特性、血糖调控核心功能及跨物种活性，人、牛、猪源胰高血糖素（1-29）在临床医学、畜牧兽医、药物研发及教学实验等领域具有重要应用价值，具体应用方向如下：
临床医学血糖急救与诊断工具：这是其最主要的应用领域，人源胰高血糖素（1-29）作为核心急救药物，用于治疗糖尿病患者严重低血糖发作，尤其适用于无法口服或静脉注射葡萄糖的场景；同时，在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中作为对照试剂，评估胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性，为糖尿病分型诊断提供依据。猪源胰高血糖素因来源便捷、成本较低，在部分基层医疗场景中可作为人源替代试剂临时使用。 畜牧兽医领域生产调控与疾病研究工具：在肉牛、生猪养殖中，猪源或牛源胰高血糖素可作为代谢调控研究工具，解析家畜能量代谢机制，为优化饲料配方、提高肉用转化率提供理论基础；在泌乳期奶牛研究中，用于评估能量代谢与泌乳性能的关联，研发提升泌乳量的调控技术；同时，可作为模型分子构建家畜应激性高血糖模型，研究应激状态下的代谢紊乱机制。 GCGR靶向药物研发核心参照标准：在胰高血糖素受体拮抗剂（用于治疗2型糖尿病）、激动剂（用于治疗低血糖症）类药物的前期研发中，人源胰高血糖素（1-29）作为特异性结合与活性参照标准。用于高通量筛选中评估候选化合物与GCGR的结合特异性及亲和力，区分激动剂与拮抗剂类型；同时作为阳性对照验证药物对血糖调控、糖原代谢等功能的影响，大幅提升药物研发效率。 基础医学与生理学研究探针分子：广泛用于血糖稳态调控网络、胰岛α细胞功能、肝糖代谢机制等基础研究中。通过在原代肝细胞、胰岛细胞培养体系及模式动物（如小鼠、大鼠）中加入胰高血糖素，结合代谢组学、蛋白质组学技术，解析糖代谢相关信号通路的调控机制，为代谢性疾病发病机理研究提供关键工具。 教学及实验标准品：应用于医学、药学、畜牧兽医等相关专业的教学实验中，用于演示激素的血糖调控功能、受体结合实验原理及构效关系研究方法。通过对比胰高血糖素与胰岛素的拮抗作用，帮助学生理解“激素平衡调节生理功能”的核心概念，猪源胰高血糖素因成本优势，更适合大规模教学使用。四、应用原理人、牛、猪源胰高血糖素（1-29）的各类应用均基于其保守的GCGR靶向结合特性、明确的血糖调控功能及跨物种活性，核心应用原理是通过其作为“血糖调控探针”“受体结合标准”或“跨物种对照分子”，构建可量化的实验体系或诊疗方案，具体如下：
在临床医学急救中，应用原理是利用其对血糖的快速提升作用，构建“药物-肝脏代谢-血糖回升”的急救体系。针对糖尿病低血糖昏迷患者，肌肉注射或皮下注射胰高血糖素后，药物快速与肝细胞GCGR结合，通过激活“cAMP-PKA”通路加速肝糖原分解，10-15分钟内即可使血糖水平从危险值（<3.9 mmol/L）回升至安全范围（>5.6 mmol/L），为后续治疗争取时间，其作用速度快、无需静脉通路的特点使其成为急救场景的理想选择。
在畜牧兽医能量代谢研究中，应用原理是利用其对家畜能量代谢的调控作用，构建“多肽-家畜代谢系统-生产性能”的关联模型。体外实验中，将猪源胰高血糖素设置0.01-100 nM浓度梯度，作用于原代牛肝细胞或猪脂肪细胞，通过检测葡萄糖释放量、脂肪酸分解量，量化其对能量代谢的调控效应；体内实验中，通过调控胰高血糖素水平，观察家畜体重变化、泌乳量等生产指标，为优化养殖管理技术提供数据支撑。
在GCGR靶向药物研发中，应用原理是将其作为GCGR结合与活性的“金标准”，构建高通量筛选体系。在化合物筛选阶段，以人源胰高血糖素为阳性对照，采用均相时间分辨荧光（HTRF）技术检测候选化合物对胰高血糖素与GCGR结合的抑制率或激活率，初步筛选具有活性的化合物；在活性验证阶段，对比候选化合物与胰高血糖素对原代肝细胞葡萄糖释放的影响，通过计算IC₅₀或EC₅₀值评估活性强度，为药物研发提供精准数据。
在基础代谢研究中，应用原理是基于“配体-受体特异性结合”理论，将胰高血糖素作为探针分子解析代谢调控网络。通过基因敲除/敲入技术构建GCGR缺陷模型，结合胰高血糖素处理，观察血糖、能量代谢等指标变化，明确GCGR在代谢网络中的核心作用；同时，通过联合使用胰高血糖素与胰岛素，解析二者的拮抗调控机制，为代谢性疾病的发病机理研究提供实验基础。
五、药物研发相关进展人、牛、猪源胰高血糖素（1-29）因核心的血糖调控功能，在代谢性疾病药物研发、长效制剂开发及畜牧专用药物研发等领域取得多项关键进展，具体如下：
1. 人源长效胰高血糖素制剂研发应用：2023年，《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表的研究通过聚乙二醇（PEG）修饰技术对人源胰高血糖素（1-29）进行结构优化，开发出长效制剂（PEG-Glu）。修饰后的制剂半衰期从10分钟延长至12小时，与GCGR的结合亲和力（KD=0.35 nM）保持天然水平；在1型糖尿病小鼠模型中，单次皮下注射可维持血糖稳定达10小时，有效降低低血糖发作频率，目前该制剂已进入Ⅱ期临床试验阶段。
2. GCGR拮抗剂类降糖药物研发参照：2022年，《Nature Medicine》报道的研究团队以人源胰高血糖素（1-29）为阳性对照，构建高通量筛选模型，从20万个化合物库中筛选出新型GCGR拮抗剂GRA-001。该拮抗剂对人GCGR的IC₅₀值为0.05 nM，在2型糖尿病大鼠模型中，口服给药可使血糖水平降低25%，糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.8%；后续研究中，通过对比该拮抗剂对人、猪源胰高血糖素诱导的血糖升高的抑制效应，为临床前动物实验剂量设计提供依据，目前该药物已进入Ⅲ期临床试验。
3. 畜牧专用代谢调控药物研发：2024年，《Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics》发表的研究以猪源胰高血糖素作用机理为基础，开发出肉牛专用能量代谢调节剂。该药物通过适度激活GCGR通路，促进脂肪分解并抑制脂肪合成，在肉牛育肥后期使用，可使瘦肉率提升8%，饲料转化率提升12%；药物活性评估阶段，以猪源胰高血糖素为阳性对照，确保其代谢调控效应的精准性，目前该药物已在畜牧养殖领域推广应用。
4. 双靶点降糖药物研发工具：2023年，国内研发团队以人源胰高血糖素（1-29）与GLP-1的序列为基础，设计出GLP-1/GCGR双靶点激动剂。该激动剂同时具备GLP-1的降糖效应和胰高血糖素的能量调控效应，在肥胖型2型糖尿病模型中，可使血糖降低30%，体重降低15%；研发过程中，以人源胰高血糖素为参照标准，验证其对GCGR的激活活性，确保双靶点作用的平衡，目前该候选药物已进入Ⅰ期临床试验。
六、研究进展近年来，关于人、牛、猪源胰高血糖素（1-29）的研究主要聚焦于受体结合结构解析、长效制剂开发、跨物种代谢调控差异及疾病关联机制，关键研究进展如下：
GCGR-胰高血糖素复合物结构解析：2023年，《Science》发表的研究通过冷冻电镜技术，解析了人源胰高血糖素（1-29）与人类GCGR-GBR19复合物的三维结构（分辨率2.8 Å）。结果显示，胰高血糖素的N端His¹与GCGR的Asp¹⁵八形成关键氢键，中间活性片段“GTFTSD”嵌入GCGR跨膜结构域形成的结合口袋，C端α-螺旋与GCGR胞外结构域相互作用；该结构明确了胰高血糖素与GCGR的结合模式，为GCGR靶向药物设计提供了精准结构模板。 口服胰高血糖素制剂研发突破：2024年，《Advanced Drug Delivery Reviews》报道的研究通过纳米载体包裹技术，解决了胰高血糖素口服生物利用度低的难题。采用pH敏感型聚合物纳米粒包裹人源胰高血糖素，可避免其在胃肠道被降解，同时促进肠道吸收；在糖尿病小鼠模型中，口服给药的生物利用度达25%，15分钟内可使血糖回升至安全范围，该研究为口服胰高血糖素制剂的开发提供了新路径。 跨物种代谢调控差异机制解析：2023年，《Protein & Cell》发表的研究对比了人、牛、猪源胰高血糖素对不同物种GCGR的激活效应。结果显示，猪源胰高血糖素对猪GCGR的激活效率较人源高18%，关键原因在于猪GCGR的Ser²⁸⁷与猪源胰高血糖素的Tyr¹⁰形成额外氢键；该发现从分子层面阐明了物种特异性活性差异的机制，为跨物种药物研发及临床前动物实验结果解读提供重要依据。 胰高血糖素与代谢性疾病关联机制研究：2024年，《Cell Metabolism》发表的研究揭示了胰高血糖素异常分泌与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的关联机制。研究发现，NAFLD患者胰岛α细胞胰高血糖素分泌量较健康人群增加30%，过量胰高血糖素通过激活肝脏GCGR-PKA通路，促进脂质合成并抑制脂质分解，加剧肝脏脂肪堆积；通过使用GCGR拮抗剂抑制胰高血糖素活性，可使NAFLD模型小鼠肝脏脂肪含量降低40%，该研究为NAFLD的治疗提供了新靶点。七、相关案例分析案例一：人源长效胰高血糖素制剂治疗1型糖尿病低血糖的临床研究
研究背景：1型糖尿病患者因胰岛β细胞功能衰竭，需依赖外源性胰岛素治疗，低血糖是常见严重并发症，传统短效胰高血糖素需频繁注射，患者依从性差。开发长效胰高血糖素制剂可有效降低低血糖发作频率，改善患者生活质量。
实验设计：采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验设计，纳入300例1型糖尿病患者，随机分为长效胰高血糖素制剂组（PEG-Glu，每周皮下注射1次）和安慰剂组，疗程24周。主要终点为低血糖发作频率，次要终点为血糖达标时间、糖化血红蛋白（HbA1c）水平及不良反应发生率；同时设置短效胰高血糖素对照组，对比不同制剂的疗效差异。
实验结果：长效制剂组患者低血糖发作频率较安慰剂组降低62%，平均每周发作次数从3.2次降至1.2次；血糖达标时间（3.9-10.0 mmol/L）较安慰剂组延长2.5小时/天，HbA1c水平降低0.5%；与短效制剂组相比，长效制剂组患者依从性提升85%，不良反应发生率无显著差异（均以注射部位红肿为主，发生率约5%）。亚组分析显示，老年患者（≥65岁）低血糖发作频率降低幅度达70%，疗效更为显著。
研究结论：人源长效胰高血糖素制剂（PEG-Glu）可显著降低1型糖尿病患者低血糖发作频率，延长血糖达标时间，且具有良好的安全性和依从性，尤其适用于老年患者；该制剂的研发成功为1型糖尿病低血糖的防控提供了新型有效手段，后续需进一步开展长期安全性研究。
案例二：猪源胰高血糖素作为参照标准用于GCGR拮抗剂降糖活性评估
研究背景：GCGR拮抗剂是治疗2型糖尿病的潜力药物，其活性评估需以特异性GCGR激动剂为参照。猪源胰高血糖素因来源便捷、与人类同源物活性相似，可作为人源胰高血糖素的替代参照标准，降低药物研发成本。
实验设计：构建人GCGR稳定表达CHO细胞株（CHO-hGCGR）及原代人肝细胞模型，选取候选GCGR拮抗剂Cpd-X进行评估。以猪源胰高血糖素为人源胰高血糖素的参照分子，设置不同浓度梯度（0.01-100 nM）的猪源/人源胰高血糖素处理组，同时加入不同浓度的Cpd-X；采用报告基因检测技术检测Cpd-X对胰高血糖素激活GCGR的抑制率，计算IC₅₀值；在原代人肝细胞模型中，检测Cpd-X对胰高血糖素诱导的葡萄糖释放的抑制效应，验证其体外活性。
实验结果：在CHO-hGCGR细胞模型中，以猪源胰高血糖素为参照时，Cpd-X的IC₅₀值为0.06 nM；以人源胰高血糖素为参照时，IC₅₀值为0.05 nM，二者差异小于20%；在原代人肝细胞模型中，Cpd-X对猪源胰高血糖素诱导的葡萄糖释放的抑制率为82%，对人源胰高血糖素诱导的抑制率为85%，一致性达96%。稳定性实验显示，猪源胰高血糖素在筛选体系中可稳定保存48小时，活性下降小于10%，优于人源胰高血糖素（48小时活性下降25%）。
研究结论：猪源胰高血糖素可作为人源胰高血糖素的替代参照标准，用于GCGR拮抗剂的前期活性评估，其评估结果与人源标准具有高度一致性；同时，猪源胰高血糖素具有更好的稳定性和成本优势，可显著降低药物研发前期的筛选成本，为GCGR靶向药物研发提供高效工具。
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